La degenerazione maculare neovascolare nella miopia patologica

Alfredo Pece

Epidemiologia e eziopatogenesi

La classificazione della miopia può avvenire sia sulla base dei fattori che la determinano (assile, d’indice e di curvatura) o in relazione al potere diottrico (viene considerata lieve una miopia <-3D, mentre è elevata se >-6D). In questo articolo prenderemo in considerazione la miopia elevata, degenerativa o patologica (PM), che è una delle principali cause di disabilità visiva in tutto il mondo dai 20 ai 50 anni di età e che comporta alterazioni strutturali corio-retiniche ben stabilite. I tassi di prevalenza della PM variano tra il 2% e il 9%. La miopia è elevata soprattutto nei paesi dell'Asia orientale, con un tasso di 9-21%, se confrontato con il 2-4% nella razza bianca. I meccanismi patogenetici della miopia non sono ancora del tutto chiariti, anche se fattori genetici e ambientali possono entrambi svolgere un ruolo importante. La PM è caratterizzata da un'eccessiva lunghezza assiale (> 26 mm) con alterazioni degenerative secondarie della sclera, coroide, membrana di Bruch, dell'epitelio pigmentato retinico (RPE) e della retina. Questi cambiamenti sono concentrati nel fondo oculare sia nella periferia che nell'area maculare. I più comuni cambiamenti al polo posteriore includono lo stafiloma posteriore , zone di atrofia corioretinica in sede maculare e peripapillare, rotture della m.di Bruch (lacquer cracks) , e lo sviluppo di una neovascolarizzazione coroideale al centro della macula. In caso di peggioramento del visus è necessario escludere altre patologie correlate, come trazioni vitreoretiniche, fori maculari, foveoschisi, dome shaped maculopathy, forme infiammatorie retiniche per poi arrivare alla diagnosi di una neovascolarizzazione sottoretinica (CNV). degenerazione maculare neovascolare nella  miopia patologica

La CNV nella miopia patologica

La CNV è una delle più gravi complicazioni della PM e si verifica nel 5% al 10% dei pazienti miopi in modo predominante nelle donne (67%) rispetto agli uomini. La CNV è subfoveale in circa il 58% dei casi e nel 32% iuxtafoveale . Nei pazienti affetti da CNV miopica non trattata la prognosi a lungo termine è sfavorevole con il 90% circa dei pazienti affetti che sviluppa una grave perdita della vista entro cinque anni. La perdita visiva derivante dalla CNV miopica, che di solito colpisce le persone prima dei 50 anni, esercita un effetto profondo sulla produttività, la situazione finanziaria, le aspettative di carriera e la qualità della vita dei soggetti in età lavorativa. Inoltre è stato dimostrato da un lavoro retrospettivo osservazionale che la prognosi funzionale di pazienti di età > a 40 anni è influenzata dall’età di insorgenza con prognosi peggiore in questi pazienti rispetto a coloro di età < 40 anni.

I fattori di rischio oculari sono :

  • aree di atrofia in sede maculare
  • assottigliamento coroideale
  • crescente miopico che si sviluppa in macula e
  • le lacquer cracks, che sono interruzioni lineari della membrana Bruch e sono associate a CNV nel 82% degli occhi.

I fattori di rischio sistemici non sono ben definiti:

  • fenomeni infiammatori (citochine, interleuchine 6 e 8)
  • fattori genetici quale un polimorfismo di un singolo nucleotide del fattore del complemento I (SNP [rs10033900])
  • ipertensione sistolica

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In fase avanzata, la CNV appare come una macchia (di Fuchs) cioè una cicatrice maculare pigmentata talora in associazione con ampia atrofia della retina. Tra i pazienti miopi con CNV , il 35% svilupperà una CNV nell’occhio adelfo entro 8 anni.

La Diagnosi

L’esame della retina alla lampada a fessura talora è in grado talora di apprezzare un piccolo nodulo pigmentato o rossastro sotto la retina spesso circondato da un anello di pigmento associato o meno a emorragia maculare. Tipicamente la CNV miopica si trova tra la retina neurosensoriale e l’EPR (neovasi di tipo 2). L'elevazione della retina neurosensoriale associata a una CNV è estremamente modesta, difficile da distinguere clinicamente a causa dell'accumulo minimo del fluido sottoretinico e dell’essudazione. La retinografia a luce blu , a infrarossi, e l’autofluorescenza possono darci informazioni utili soprattutto sulla presenza o meno di aree di atrofia dell’EPR e lacquer cracks o la presenza di pigmento maculare. La fluorangiografia è l’esame principale per la diagnosi di CNV in occhi miopi. La membrana neovascolare è generalmente di piccole dimensioni con una lieve iperfluorescenza limitata alla fase iniziale con perdita minima di colorante oltre i margini della lesione nella fase tardiva. Abbiamo generalmente due diverse tipologie di CNV a seconda dell’entità del leakage. Nella pratica clinica, l’angiografia con verde indocianina non è utile. Infatti la fluorescenza è solitamente inferiore alla fluorangiografia e di solito non aggiunge particolari interessanti per la diagnosi della lesione se non nel rilevare con maggiore precisione le lacquer cracks profonde.

Caratteristiche fluorangiografiche della CNV miopica:

  • CNV tipo 2 sopra l'epitelio pigmentato
  • Dimensioni solitamente piccole
  • Leakage generalmente modesto
  • Impregnazione del colorante sin dalle fasi precoci ma talora evidente nelle fasi più avanzate
  • Talora presenza di pigmento o fibrosi (forme meno recenti)

Negli ultimi anni la tomografia a luce coerente (OCT) ha dimostrato tutta la sua importanza nella diagnosi di molte malattie retiniche ed anche nella miopia ha un suo ruolo. Intanto gli ultimi OCT SD permettono una risoluzione migliore ed è spesso agevole evidenziare la CNV, ma è soprattutto nelle diagnosi differenziali con altre patologie del miope che l’OCT è utile. Trazioni vitreoretiniche, piccoli fori maculari non visibili clinicamente, retinoschisi ecc, sono talora associati alla CNV o essere causa primaria del calo visivo del paziente. L’OCT invece è poco utile nel follow-up del paziente dopo iniezione intravitreale, proprio per lo scarso liquido presente la cui presenza o meno è causa del ritrattamento del paziente.

Caratteristiche OCT della CNV miopica:

  • Area di ipereflettività generalmente di modeste dimensioni, dome-shaped
  • Lesione con bordi ”fuzzy”
  • Ispessimento della retina corrispondente
  • Coinvolgimento dei segmenti esterni
  • La CNV è spesso ben delimitata ma talora i margini appaiono mal definiti
  • Presenza di fluido o cisti retiniche limitate e poco evidenti (50% dei casi)
  • Possibile diagnosi differenziale con emorragie retiniche
  • Possibilità di falsi negativi

Negli ultimi anni assistiamo all’avvento della angiografia-OCT in molte patologie retiniche ma che ha una sua effettiva utilità soprattutto nelle neovascolarizzazioni sottoretiniche maculari. L’angiografia OCT (OCT-A) è una metodologia diagnostica di recente introduzione che si già posta come esame di rilievo della diagnosi e nel follow-up della CNV anche dopo le iniezioni intravitreali. L’OCT-A è non invasiva, essendo priva di contrasto, una tecnica en-face che fornisce immagini tridimensionali della perfusione e cioè del flusso nei vari livelli studiati. L’immagine OCT-A è basata sullo scattering dei segnali rilevati dal movimenti delle cellule vascolari nei vasi sanguigni. Il grande vantaggio di questa metodica è non solo che non vi è alcun mezzo di contrasto ma anche che le immagini dei dettagli dei vasi della CNV sono nettamente migliori rispetto alla FAG.

Vantaggi della OCT-A nella diagnosi della CNV miopica:

  • Migliore definizione del net vascolare
  • Migliore visualizzazione della struttura, delle interconnessioni e delle anastomosi
  • Ottima concordanza con la fluorangiografia
  • Possibilità di misurazione dell'area neovascolare
  • Identificazione della sede
  • Possibilità di confronto in automatico con gli esami precedenti
  • Esami fatti di frequente
  • Assenza di contrasto endovenoso
  • Risparmio economico
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La clinica

Gli studi a lungo termine sulla storia naturale della CNV miopica mostrano che questa lesione porta a essudazione cronica, emorragia sottoretinica, e allo stadio terminale ad atrofia corioretinica. Rari sono i casi di una involuzione spontanea. E’ stato segnalato un progressivo deterioramento naturale della visione sino a 20/200 o meno nel 96% degli occhi seguiti per 10 anni dopo l'insorgenza della CNV. Ciò è prevalentemente dovuto alla formazione di aree dia trofia corioretinica associate alla CNV per cause meccaniche, genetiche, e emodinamiche. Alcune malattie di presunta origine infiammatoria sono associate alla miopia. E’ necessario un inquadramento diagnostico preciso perché la storia naturale ed anche la cura di queste patologie possono essere differenti. Tra queste la Coroidopatia Puntata interna (PIC), la Multiple Evanescent White Dot Syndrome (MEWDS), e la Coroidite Multifocale.

La Terapia

La neovascolarizzazione coroideale nella PM è stata trattata con diversi approcci che includono: la fotocoagulazione laser, la chirurgia submaculare, la terapia fotodinamica (PDT), la termoterapia transpupillare (TTT), e più recentemente le iniezioni intravitreali di farmaci anti-VEGF (anti-Vascular Endothelial Growth Factor). Alcune di esse sono state abbandonate e descriviamo pertanto le cure più recenti.

La Fotocoagulazione laser

La fotocoagulazione laser termica è stata utilizzata per diversi anni. Lo scopo del laser è di distruggere la CNV per preservare la funzione maculare; il successo è fortemente dipendente dalla sua capacità di eliminare la CNV senza distruggere la fovea. In generale, il trattamento laser della CNV nella PM è più difficile e delicata rispetto al trattamento di CNV in corso di degenerazione maculare legata all'età. Le cause possono essere dovute alla ipopigmentazione del fondo che riduce l'assorbimento della luce laser, e le difficoltà di messa a fuoco della CNV nella regione maculare e nel valutare la localizzazione della foveola rispetto al ciuffo neovascolare. In tal caso può essere trattato un numero molto limitato di CNV, in quanto la sede troppo centrale della lesione sconsiglia il trattamento. Tuttavia, mentre sono stati segnalati inizialmente alcuni benefici statisticamente significativi , a distanza di 2 e poi di 5 anni dopo il trattamento non si è notato un particolare giovamento rispetto al gruppo non trattato. Inoltre è presente un allargamento della cicatrice post laser che raddoppia a un anno dal trattamento coinvolgendo anche la zona visiva. Pertanto, il trattamento laser della CNV miopica con il laser non è indicato per i criteri di ammissibilità ristretti, l’alto tasso di recidive, la presenza di uno scotoma permanente. degenerazione maculare neovascolare nella  miopia patologica degenerazione maculare neovascolare nella  miopia patologica

La terapia fotodinamica (PDT)

La terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina della CNV miopica introdotta nel 1999 ha rappresentato un notevole miglioramento nel trattamento della degenerazione maculare miopica complicata da CNV. L'obiettivo della PDT è quello di trattare una CNV subfoveale, senza le complicazioni della fotocoagulazione laser cioè senza il profondo scotoma che ne deriva. Originariamente sviluppata per il trattamento di tumori solidi, la PDT è impiegata per occludere selettivamente la CNV minimizzando il danno alla retina neurosensoriale circostante. Il meccanismo della PDT si basa sull'attivazione attraverso la luce non termica della verteporfina che, somministrata per via endovenosa, si accumula selettivamente nella neovascolarizzazione. Il risultato finale è l’occlusione dei vasi della CNV. La PDT con verteporfina ha dimostrato di migliorare la prognosi visiva dei pazienti miopi con CNV subfoveale che in precedenza era non trattabile con laser termico convenzionale. Il Gruppo di studio sulla terapia fotodinamica (VIP) ha dimostrato i vantaggi di PDT a 1 anno statisticamente significativi ma già a due e tre anni dal trattamento si perdeva significatività anche se il visus era migliore rispetto ai pazienti non trattati. degenerazione maculare neovascolare nella  miopia patologica

Nuove frontiere per il trattamento della CNV miopica

Oggi, sono disponibili per la gestione di degenerazione maculare miopica complicata dal CNV nuove opzioni terapeutiche. I farmaci anti-angiogenetici e angiostatici somministrati per via intravitreale possono rappresentare un nuovo modo di trattamento. Dopo l'introduzione delle iniezioni intravitreali anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept), vi è stata una graduale riduzione della PDT e un nuovo stile di gestione dei pazienti durante il follow-up. Molti pazienti trattati con agenti anti-VEGF mostrano un miglioramento visivo o la stabilizzazione nel tempo con basso numero di trattamenti. Qui, descriviamo lo stato attuale di questi agenti terapeutici.

Iniezioni intravitreali anti-fattore di crescita vascolare endoteliale (anti-VEGF)

Le nuove strategie terapeutiche con iniezioni intravitreali di farmaci anti-VEGF per le CNV in corso di maculopatia senile vengono applicate con successo anche nella miopia elevata.

Aflibercept

E’ una proteina ricombinante contenente frazioni di recettori 1 e 2 del VEGF fusi alla porzione Fc dell’immunoglobulina umana G1. Inoltre si lega e blocca il fattore di crescita placentare. E’ approvato anche per il trattamento della CNV miopica.

Ranibizumab.

E’ un frammento Fab di un anticorpo murino umanizzato monoclonale anti – VEGF che specificamente lega e inibisce tutte le isoforme attive del VEGF-A. Attualmente è approvato anche per la CNV miopica.

Bevacizumab.

È un anticorpo murino umanizzato monoclonale anti–VEGF che specificamente inibisce tutte le isoforme attive del VEGF. Non è approvato per la CNV miopica.

Numerosi studi sono oggi presenti sull’argomento e ne descriveremo solo alcuni. Chan WM et al nel 2009 hanno valutato la sicurezza e l'efficacia del bevacizumab intravitreale nel trattamento della CNV secondaria a miopia patologica. In sintesi 29 occhi con follow-up medio di 12 mesi (16 pdt,13 naive) trattati con loading phase hanno avuto un significativo aumento dell’acuità visiva di +2.4 linee con diminuzione dello spessore centrale di 43 µm, p<0.011. il numero medio di iniezioni è stato di 3.6 (range 3-12) 86 % dei pz ha richiesto solo la loading phase. Lay nel 2009 ha descritto 16 occhi naive seguiti per 12 mesi , trattati con ranibizumab con loading phase. Il miglioramento visivo è stato significativo con una media di 3.0 linee, 75% >2 linee . Era presente una significativa riduzione dello spessore centrale foveale da 292 a 233 µm a 6 mesi- Alla FAG il 93.8% degli occhi non aveva leakage a 3 mesi.Il numero medio di iniezioni è stato di 3.8 (range 3-9). L’81,3% ha effettuato solo la loading phase Vadalà nel 2011 ha descritto 40 occhi di 39 pazienti trattati con ranibizumab, di età media di 53 anni con follow-up medio di 13 mesi. L’82% dei pazienti era migliorato, il 58% di almeno due linee. Il numero medio di iniezioni “on demand” è stato di 2.8. Pece nel 2014 ha pubblicato uno studio prospettico, multicentrico, su 78 occhi trattati in modo randomizzato con bevacizumab e ranibizumab. Il follow-up è stato di 19 mesi e l’acuità visiva migliorata in entrambi i gruppi anche se in modo non significativo. Il numero di iniezioni medio con bevacizumab è stato di 2.7 mentre con ranibizumab di 2.3. Pece nel 2016 ha portato la propria esperienza su 32 pazienti trattati con aflibercept con follow up di 13 mesi. L’acuità visiva al basale era di 0.36 e dopo un anno di 0.53. il numero medio di iniezioni a 12 mesi era di 2.1, sulla base di trattamenti PRN. L’efficacia e la sicurezza delle intravitreali nel trattamento della CNV secondaria a PM sono confermate dagli studi registrativi REPAIR e RADIANCE con il ranibizumab e il MYRROR con aflibercept. Lo studio REPAIR è uno studio della durata di 12 mesi, di fase II, in aperto, a braccio singolo, multicentrico che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di ranibizumab 0,5 mg nel trattamento di pazienti con CNV miopica. I pazienti trattati con ranibizumab hanno evidenziato un guadagno medio di 13,8 lettere rispetto al basale nei 12 mesi. Più di un terzo dei pazienti (36,9%) ha guadagnato ≥ 15 lettere .Questo risultato è stato ottenuto con una media di 3,6 iniezioni . Il profilo di sicurezza di ranibizumab stabilito in studi per altre indicazioni oculari, è stato confermato anche nella CNV miopica e non sono emerse nuove segnalazioni di sicurezza. Lo studio RADIANCE è uno studio della durata di 12 mesi, di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato che ha confrontato la sicurezza e l'efficacia del trattamento con ranibizumab con il trattamento con vPDT. I pazienti trattati con ranibizumab sono stati divisi in due gruppi in base ai criteri di ritrattamento: il gruppo 1 è stato valutato sulla base dell’ attività della malattia, mentre il gruppo 2 è stato trattato in base a un criterio di stabilizzazione . I pazienti nel gruppo di trattamento vPDT hanno ricevuto il trattamento al giorno 1 e in seguito ogni tre mesi . Dopo il terzo mese questi pazienti erano eleggibili anche per il trattamento con ranibizumab (con o senza vPDT) in caso di attività di malattia. Il trattamento con ranibizumab è risultato superiore al trattamento vPDT per quanto riguarda la variazione media della BCVA (Gruppo 1: + 10,5 lettere; Gruppo 2: +10,6 lettere; vPDT:+ 2,2 lettere , p < 0,00001) . Inoltre, il trattamento con ranibizumab ha determinato un miglioramento continuo della BCVA (migliore acuità visiva corretta) tra il basale e il mese 12 con un guadagno medio di 13,8 e di 14,4 nei gruppi 1 e 2 , rispettivamente, ottenuti con una media di 4,6 iniezioni nel Gruppo 1 e 3,5 nel gruppo 2 . Al contrario, il gruppo di trattamento vPDT ha evidenziato una stabilizzazione della visione fino a 3 mesi . Quando in questi pazienti è stato iniziato il trattamento con ranibizumab , è stato osservato un aumento costante nella BCVA , con una media di 3.2 iniezioni del farmaco . Tuttavia, questo aumento non ha raggiunto livelli pari a quelli dei pazienti trattati con ranibizumab fin dall'inizio. Il ritrattamento sulla base dell’attività della malattia è risultato non inferiore al ritrattamento basato sulla stabilità dell’acuità visiva VA ma il trattamento basato sulla stabilità dell'acuità visiva ha richiesto un maggior numero di iniezioni. Inoltre, oltre il 60% dei pazienti dello studio RADIANCE (gruppo che valutava il trattamento in base all’attività della malattia) non necessitava di altre ulteriori iniezioni dopo 6 mesi dall’inizio dello studio Nello studio di fase III MYRROR, è stata valutata l’efficacia di una singola iniezione di aflibercept (rispetto a sham) seguita da iniezioni successive qualora la rivalutazione mensile avesse dimostrato che i pazienti avevano una CNV persistente o una recidiva sulla base di criteri prespecificati. Nel gruppo aflibercept si è osservata una variazione statisticamente e clinicamente significativa della BCVA, +12 lettere ETDRS (-2 nel gruppo sham) e la percentuale di pazienti che hanno guadagnato più di 15 lettere è stata del 38.9% (rispetto al 9.7% del gruppo sham) a 24 settimane. Questi risultati sono stati confermati alla fine dell’osservazione (48 settimane) con un leggero ulteriore miglioramento (+13.5 lettere guadagnate e 50% dei pazienti che hanno guadagnato più di 15 lettere). Complessivamente, i pazienti del gruppo aflibercept hanno ricevuto 2 iniezioni in media nelle prime 8 settimane di osservazione e 0 nelle settimane successive. Attualmente la terapia con bevacizumab è off label, mentre quella con ranibizumab e aflibercept è on label e rimborsabile. degenerazione maculare neovascolare nella  miopia patologica degenerazione maculare neovascolare nella  miopia patologica

Fattori prognostici e outcome visivo.

Ahn et al hanno rilevato che una coroide più assottigliata al baseline era associata con una incompleta risoluzione della CNV dopo intravitreale. Altri studi mettono in evidenza soprattutto l’età; un età più avanzata ed una lunghezza assiale maggiore associate ad un assottigliamento coroideale avevano una prognosi peggiore. Anche le dimensioni più piccole dalle CNV portavano ad una migliore prognosi visiva associata ad una migliore acuità visiva al baseline. La prognosi visiva finale era correlata con la sede della lesione, essendo le CNV subfoveali peggiori. L’influenza di una precedente terapia fotodinamica non è univoca, anche se casi naive sembrano essere migliori.
Consigli e raccomandazioni :

  • diagnosi precoce usando i metodi diagnostici più efficaci (biomicroscopia, OCT, fluorangiografia, Angio-OCT)
  • iniziare il trattamento più velocemente possibile
  • singola iniezione (no loading phase)
  • in caso di rifiuto alle iniezioni, di non responders o in situazioni particolari utilizzare la PDT
  • monitoraggio frequente post iniezione, con visite e esami strumentali ogni mese per tre mesi e poi ogni due mesi per altri sei mesi
  • in caso di evidenza della CNV all’angio-OCT al baseline, il follow-up diagnostico può essere effettuato principalmente con tale esame
  • ritrattamento da considerare in caso di calo della VA, metamorfopsie, o evidenza diagnostica di recidiva

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LEGENDA FOTO

1 foto a colori di una miopia patologica. il fondo è poco pigmentato e traspaiono i vasi coroideali
2 fluorangiografia di due pattern di CNV. Il leakage è comunque scarso con margini ben delimitati (a sin),mentre in altri casi appare più evidente.
3 evoluzione naturale della CNV. Solitamente l’evoluzione della CNV è tipica, con allargamento e coinvolgimento più evidente della regione maculare come nei due casi presentati.
4 piccola CNV iuxtafoveale pre (sin) e post (dx) della fotocoagulazione laser.
5 allargamento della cicatrice laser subito dopo il trattamento (sin) a un anno (centro) e dopo 4 anni (dx)
6 CNV miopica pre (sin) e post (dx) terapia fotodinamica
7 CNV miopica (sin) pre e post (dx) iniezione intravitreale
8 L’angio OCT in alto a sin mette in risalto il net vascolare che appare ben evidente nella sua morfologia
9 multimaging di CNV miopica con fluorangiografia a sin, OCT in centro e angio-OCT a dx (in alto pre iniezione e in basso post iniezione)