la genetica della degnerazione maculare senile - DMS

Come abbiamo visto anche per la degenerazione maculare senile dell’occhio esiste una componente geneticamente determinata allo sviluppo della malattia. La maggioranza delle variazioni sono a carico di polimorfismi che accadono a 4 categorie di geni :
- Fattori del complemento
- Enzimi del metabolismo del colesterolo
- Geni del metabolismo energetico (Stress ossidativo)
- Geni della matrice extracellulare

I fattori del complemento

Il complemento è un sistema enzimatico primitivo elimina i patogeni dal sangue attraverso un meccanismo anticorpale diretto oppure tramite una sistema di riconoscimento antigenico. Se questo sistema va fuori controllo porta ad una infiammazione persistente che alla lunga provoca un danno cellulare. In alcuni pazienti con AMD sono stati riscontrate alcune differenze funzionale della sequenza dei componenti del complemento ereditato del DNA .
Fattori del complemento H
Il CFH, sintetizzato dall’epitelio pigmentato retinico, è un naturale inibitore dell’attivazione del CF3 e quindi della cascata in toto stimolato da un elevato livello di proteina C reattiva e fa parte del sistema immunitario. La sua mutazione rs1061170 è la prima mutazione genetica associata all’AMD.Iin particolare questa alterata proteina del CFH ha una ridotta capacità di inibite la proteina C. Inoltre sono stati identificati alcuni specifici aplotipi cioè markers polimorfici trovati sulla stessa elica del DNA, (H1 e H3 ), altri più rari ( H5-H8) e 2 protettivi ( H2 e H4)
Fattore 3 del complemento (C3)
Polimorfismi del gene C3 sono predittivi di un rischio aumentato di AMD in partcicolare il rs 2230199
Fattore I del complemento (CFI)
Il fattore I inattiva il fattore C3 a sua volta regolato dal CFH. Il polimorfismo rs10033900 sul cromosoma 4 è in relazione ad una alterata sequenza proteica che può tradursi in un aumentato rischio alla malttia.
Altri componenti del complemento
Sono stati identificati poliformismi sul cromosoma 6 all’interno del fattore B (CFB) e 2 (C2) del complemento associati all’AMD

Gli Enzimi del metabolismo del colesterolo

Non è semplice individuare la AMD come una conseguenza diretta del colesterolo circolante ma poliformismi degli enzimi del colesterolo sono stati osservati nell’AMD. Questi sono un gene della lipasi epatica, della lipoproteine, del gene transferasi e dell’ABCA1. Una teoria interessante indica l’HDL come un transporter dei carotenoidi, per cui una sua alterata sintesi può conseguentemente portare ad un rischio espositivo maggiore. Da qui l’importanza di una dieta appropriata e supplementazione di carotenoidi.

Lo stress Ossidativo

Disturbi nel bilancio enzimatico può creare un effetto tossico attraverso la formazione di perossidi e radicali liberi che danneggiano i componenti cellulari come proteine, lipidi e DNA. Cronicamente il danno dei neuroni e fotorecettori può portare all’AMD. La predisposizione al danno ossidativo è a carico del locus cromosomiale 10q26 che contiene il gene Age Related Maculopathy Susceptibility 2 (ARMS2) che è espresso nei mitocondri retinici. I mitocondri sono la base dello stress ossidativo e codificano con precisione la respirazione aerobica cellulare. Il polimorfismo rs10490924 G/T porta ad uno squilibrio importante per la delezione di 448 basi di DNA e inserzione di 54 basi differenti.

La matrice extracellulare

La variazione nel gene che è predisposto alla regolazione della metalloproteinasi 3 (TIMP3) è predittivo per la AMD. TIMP3 appartiene alle peptidasi coinvolte nella degradazione della matrice extracellulare (ECM). La ECM è presente negli spazi intercellulari e consiste di gel di polisaccaridi e proteine fibrose che agiscono contrastando le forze di compressione. Mutazioni del TIMP3 sono state riscontrate nella degenerazione maculare di Sorsby una malattia autosomica dominante per molti versi simile alla AMD. Le metalloproteinasi sono potenti induttori della crescita vascolare e pertanto un poliformismo genetico può portare ad una mancanza di inibizione e pertanto di induzione della vascolarizzazione.

Geni vs. ambiente

45-71 %

Attribuibile ai geni

Si stima che l’ ereditarietà dell’ AMD varia dal 45% al 71%. Ciò significa che i fattori genetici contribuiscono così come i fattori ambientali al rischio di AMD. I fattori genetici includono fattori conosciuti, come I poliformismi che descriviamo qui, e fattori sconosciuti.