EYLEA - Il nuovo anti VEGF per la degenerazione maculare umida

L'introduzione dei nuovi farmaci che contrastano il fattore di crescita neovascolare (VEGF) nella degenerazione maculare senile ha cambiato radicalmente l'efficacia della cura permettendo di avere il 90% di stabilità e il 40% di miglioramento con l'uso del lucentis.

Esistono attualmente limitazioni all'uso del becacizumab (avastin) in quanto il farmaco non ha avuto il benestare dal ministero della salute per l'utilizzo oculare ed è attualmente registrato per la cura del tumori intestinali. Ciononostante viene utilizzato ancora per il suo basso costo dopo che lo studio CATT ha evidenziato una sua sostanziale equivalenza con il lucentis.
Rimangono comunque aperte questioni legate ad una miglire efficacia complessiva del lucentis come numero inferiore di iniezioni, migliore riduzione di spessore retinico e soprattutto una migliore sterilità del lucentis. Infine sempre dal punto di vista amministrativo il lucentis non è rimborsato in tutti i casi come per esempio quando il visus è inferiore a 2/10 o quando debba essere trattato il secondo occhio.
Da queste considerazioni emerge la ricerca di farmaci più efficaci e soprattutto di maggiore durata. In ciò si differenzia l'EYLEA (VEGF-Trap, distribuito in Italia dalla Bayer). La sua azione da un lato è simile agli altri anti VEGF inattivando e legandosi al VEGF-A dall'altro si lega anche al VEGF-B e al fattore di crescita placentare. Il farmaco è stato approvato dall'FDA americana e aspettiamo tra breve anche dagli organismi regolatori europei e italiani.
Gli studi VIEW1 e VIEW 2 hanno dimostrato come l'EYLEA abbia una efficacia a uno e due anni simile al lucentis con percentuali simili di miglioramenti. Lo studio CLEAR ha invece evidenziato come il risultato visivo tra lucentis con una iniezione ogni mese e Eylea invece ogni due mesi fosse sovrapponile.
Infine riguardo agli eventi avversi i due gruppi erano simili.
In conclusione l'EYLEA è una nuova cura per la degenerazione maculare con risultati eccellenti e soprattutto con un minor numero di iniezioni a lungo termine.

EYLEA (Aflibercept), è l’unica proteina di fusione completamente umana, potente inibitore dell’Angiogenesi, che lega tutte le isoforme del VEGF-A ,VEGF-B nonché il Fattore di Crescita Placentare (PlGF) trovato in quantità eccessiva nella retina delle persone affette da Degenerazione Maculare Senile.
EYLEA ha un’affinità di legame più alta del recettore naturale del VEGF e degli altri anticorpi anti-VEGF.
Grazie al suo specifico meccanismo d’azione, EYLEA intrappola e blocca il VEGF, proprio come le chele di un’aragosta che cattura la sua preda.

ULTIMI STUDI con VEGF Trap-Eye NELLA DEGENERAZIONE MACULARE UMIDA.

In entrambi gli studi, tutti i regimi di trattamento con VEGF Trap-Eye, compresa la somministrazione ogni due mesi, hanno raggiunto gli obiettivi primari, paragonati a ranibizumab somministrato ogni mese.

22 novembre 2010 – Bayer HealthCare e Regeneron Pharmaceuticals Inc.(NASDAQ: REGN) hanno annunciato quest’oggi che in due studi di fase III in pazienti affetti da degenerazione maculare umida (wAMD), tutti i regimi di trattamento con VEGF Trap-Eye (soluzione oftalmica a base di aflibercept), compresa la somministrazione ogni due mesi, paragonati al trattamento standard , cioè ranibizumab a dosaggio mensile hanno pienamente raggiunto l’ obiettivo primario. L’obiettivo primario era la non-inferiorità statistica nella proporzione di pazienti che hanno mantenuto (o migliorato) l’acuità visiva dopo 52 settimane, rispetto a ranibizumab.

Risultati ulteriori verranno presentati alla “Angiogenesis Conference” nel febbraio 2011. Bayer HealthCare e Regeneron stanno pianificando di sottoporre la richiesta di approvazione all’immissione in commercio in Europa e negli Stati Uniti nella prima metà del 2011, proprio grazie ai risultati positivi dei trial VIEW 1 e VIEW 2.

Nello studio nordamericano VIEW 1, il 96% dei pazienti curati con VEGF Trap-Eye 0.5mg a somministrazione mensile, il 95% di quelli curati con VEGF Trap-Eye 2mg mensili e il 95% dei pazienti curati con VEGF Trap-Eye 2mg ogni due mesi, ha mostrato il mantenimento della acuità visiva rispetto al 94% dei pazienti in cura con ranibizumab 0,5mg con dosaggio mensile.

Nello studio internazionale VIEW 2, il 96% dei pazienti curati con VEGF Trap-Eye 0.5 mg a somministrazione mensile, il 96% di quelli curati con VEGF Trap-Eye 2mg a somministrazione mensile e il 96% dei pazienti curati con VEGF Trap-Eye 2 mg somministrato ogni 2 mesi, ha mostrato un mantenimento dell’acuità visiva rispetto al 94% dei pazienti in cura con ranibizumab 0,5mg con dosaggio mensile.
L’acuità visiva è stata misurata come punteggio basato sul numero totale di lettere lette correttamente sulla tabella ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), una tabella standard usata per misurare l’acuità visiva, in un periodo di 52 settimane. Il mantenimento dell’acuità visiva è stato definito come perdita inferiore a 3 righe (per un equivalente di 15 lettere) sulla tabella ETDRS.

“Le terapie anti VEGF attualmente a disposizione rappresentano un progresso significativo nel trattamento della degenerazione maculare umida, migliorando di fatto l’acuità visiva di molti pazienti. In ogni caso, le iniezioni mensili sono necessarie per ottimizzare e mantenere i miglioramenti nel lungo termine,” ha dichiarato la prof.ssa Ursula Schmidt-Erfurth, direttrice del Dipartimento di Oftalmologia al Policlinico Universitario di Vienna, nonché coordinatore nello studio VIEW 2. “I risultati degli studi VIEW indicano che VEGF Trap-Eye potrebbe rappresentare un nuovo paradigma di trattamento nella gestione dei pazienti affetti da degenerazione maculare umida, - predittivo di uno schema di trattamento a mesi alterni senza la necessità di visite di monitoraggio o di somministrazione di farmaco.”

“Un obiettivo cruciale di questi studi era dimostrare che VEGF Trap-Eye avrebbe potuto ottenere importanti miglioramenti della visione e mantenerli nel tempo attraverso un regime di trattamento più opportuno a mesi alterni. Il raggiungimento di questo obiettivo potrebbe essere importante per i pazienti, coloro che se ne prendono cura ed i clinici” ha dichiarato Jeffrey Heier, oftalmologo alla Ophthalmic Consultants di Boston e presidente dello steering committee del trial VIEW 1.

Nello studio VIEW 1, i pazienti trattati con VEGF 2mg somministrato mensilmente hanno raggiunto, alla cinquantaduesima settimana, un miglioramento medio dell’acuità visiva rispetto al basale maggiore e statisticamente significativo (obiettivo secondario), in confronto a ranibizumab 0,5mg somministrato ogni mese; i pazienti trattati con VEGF Trap-Eye 2mg ogni mese, in media hanno guadagnato 10,9 lettere, rispetto a un guadagno medio di 8,1 lettere con ranibizumab 0,5mg ogni mese (p < 0,01). Non si è verificata una differenza statisticamente significativa per questo obiettivo secondario né fra i gruppi ad altri dosaggi di VEGF Trap-Eye nello studio VIEW 1 nè fra tutti i gruppi ai vari dosaggi nello studio VIEW 2.

In generale il profilo di sicurezza osservato per VEGF Trap-Eye e ranimizumab è favorevole L’incidenza di eventi avversi a seguito del trattamento oculare era bilanciata in tutti e quattro i gruppi di trattamento, in entrambi gli studi, con eventi avversi più frequenti associati alla procedura di iniezione, alla malattia di base e/o al processo di invecchiamento. Gli eventi avversi oculari più frequenti sono stati emorragia congiuntivale, degenerazione maculare, dolore all’occhio, emorragia della retina e segni vitreali. Gli eventi avversi seri più frequenti, non-oculari, sono quelli tipici della popolazione anziana che riceve un trattamento intravitreale per la degenerazione maculare umida; gli eventi più frequentemente riportati sono cadute, polmonite, infarto del miocardio, fibrillazione atriale, cancro al seno e sindrome coronarica acuta. Non sono state riscontrate differenze degne di nota fra i vari bracci in studio.

Nel secondo anno di studio, i pazienti in VIEW 1 e VIEW 2 continueranno ad essere trattati con la stessa dose del primo anno – ma la somministrazione avverrà solo ogni 3 mesi o più spesso in caso di peggioramento dell’acuità visiva, ispessimento della retina o diffusione di sangue e fluidi (“quarterly capped dosing”).

IL PROGRAMMA VIEW

Il programma VIEW (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD) comprende due trial clinici randomizzati, in doppio cieco, di fase III che valutano VEGF Trap-Eye nel trattamento della forma neovascolare della degenerazione maculare legata all’età (degenerazione maculare umida). Lo studio VIEW 1, che ha randomizzato 1217 pazienti, in corso negli Stati Uniti e in Canada è condotto da Regeneron sotto “Special Protocol Assessment” (SPA) in collaborazione con U.S. Food and Drug Administration. Lo studio VIEW 2, che ha randomizzato 1240 pazienti, in corso in Europa, Asia – Area del Pacifico - Giappone e America Latina, è condotto da Bayer HealthCare. Il disegno degli studi è sostanzialmente identico. L’obiettivo primario è stato valutato a 52 settimane.

In ciascuno degli studi è stato valutato l’ effetto di VEGF Trap-Eye sul mantenimento e sul miglioramento dell’acuità visiva ad una dose di iniezione intravitreale di 0,5mg al mese, 2mg al mese, o 2mg ogni 2 mesi (a seguito di 3 dosi di carico mensili), rispetto a ranibizumab intravitreale alla dose di 0,5mg al mese, per il primo anno di studio. Nel secondo anno di studio in caso di necessità (PNR) per entrambi i farmaci può essere presa in considerazione la somministrazione di una dose di farmaco almeno ogni tre mesi (in ogni caso una frequenza non superiore ad una somministrazione al mese). Questi studi fanno parte del programma globale di sviluppo di VEGF Trap-Eye che Bayer Healthcare sta conducendo con Regeneron.

L’endpoint primario di questi studi di non inferiorità è la proporzione di pazienti trattati con VEGF Trap-Eye che hanno mantenuto l’acuità visiva alla fine del primo anno, rispetto ai pazienti trattati con ranibizumab. L’acuità visiva è misurata come un punteggio basato sul numero totale di lettere lette correttamente sulla tabella ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopaty Study), una tabella standard usata per misurare l’acuità visiva dopo 52 settimane. Il mantenimento della visione è definito come perdita inferiore a 3 righe (equivalenti a 15 lettere) sulla tabella ETDRS.

La tabella seguente riassume i risultati di VIEW 1 e VIEW 2 per l’obiettivo primario ed il primo degli end-point secondari precedentemente identificati per la valutazione:

VEGF TRAP-EYE

VEGF Trap-Eye è una proteina umana costituita da recettori VEGF solubili di tipo 1 e 2, che legano tutte le isoforme di VEGF-A e il fattore di crescita placentale (Placental Growth Factor - PIGF). VEGF Trap-Eye è un bloccante specifico ed estremamente potente di questi fattori di crescita. E’ specificamente purificata e contiene concentrazioni tampone iso-osmotiche, che consentono l’iniezione intraoculare.
VEGF Trap-Eye è in sviluppo in fase III anche per il trattamento dell’occlusione della vena centrale della retina (Central Retinal Vein Occlusion – CRVO), un’altra tra le principali cause di cecità, in due studi identici. Il COPERNICUS (COntrolled Phase 3 Evaluation of Repeated iNtarvitreal administration of VEGF Trap-Eye In Central retinal vein occlusion: Utility and Safety) che è condotto da Regeneron, e il GALILEO (General Assessment Limiting InfiLtration of Exudates in central retinal vein Occlusion with VEGF Trap-Eye) promosso da Bayer HealthCare. L’endpoint primario di entrambi gli studi è il miglioramento dell’acuità visiva rispetto al basale dopo 6 mesi di trattamento. I dati iniziali dello studio sul CRVO verranno anticipati all’inizio del 2011.

Inoltre VEGF Trap-Eye è in sviluppo in fase II per il trattamento dell’edema maculare diabetico (Diabetic Macular Edema – DME). Nel febbraio 2010, Regeneron e Bayer HealthCare hanno annunciato che il trattamento con VEGF Trap-Eye nello studio di fase II DA VINCI (DME And VEGF Trap-Eye: INvestigation of Clinical Impact) ha dimostrato dopo sei mesi di trattamento un miglioramento statisticamente significativo dell’acuità visiva- endpoint primario dello studio verso il basale, rispetto alla terapia laser focale. I risultati iniziali, a un anno, di questo trial saranno disponibili entro la fine dell’anno.